余秋景教授、王霆教授课题组《Cell Metabolism》揭示丝氨酸代谢抑制抗病毒先天免疫的调节机制

发布时间:2021-04-02浏览次数:19

  天津医科大学基础医学院免疫学系余秋景教授课题组和药理学系王霆教授课题组最新研究报道了丝氨酸代谢对抗病毒先天免疫的影响并详细阐明了其通过抑制ATP6V0d2介导的YAP溶酶体降解,削弱了宿主细胞抗病毒先天免疫的作用机制,相关研究成果于2021年4月1日在线发表在《Cell Metabolism》(2019年影响因子21.567,5年影响因子24.288),题目为“Serine Metabolism Antagonizes Antiviral Innate Immunity by Preventing ATP6V0d2-mediated YAP Lysosomal Degradation”。我校基础医学院免疫学系讲师申龙为第一作者。

  先天免疫是宿主抵御外界感染的第一道重要防线,抗病毒先天免疫如何受到宿主代谢活动的影响是一个有待研究的有趣问题。越来越多的证据表明胆固醇和葡萄糖代谢网络可以共同调控抗病毒先天免疫的激活,但其他宿主代谢活动(如氨基酸代谢等)是否以及如何参与抗病毒先天免疫在很大程度上尚待阐明。 

  课题组研究人员首先检测了病毒感染后巨噬细胞中丝氨酸、甘氨酸、一碳代谢相关基因的变化水平,结合代谢组学研究,发现病毒感染能显著抑制丝氨酸从头合成相关基因表达及代谢物的产生。丝氨酸作为一种非必需氨基酸,既可以从微环境中吸收,也可以利用糖酵解产生的3-PG通过磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)的催化经一系列酶促反应产生。该课题主要从丝氨酸代谢对宿主抗病毒先天免疫的影响这一角度展开。

  该研究发现通过基因水平敲低PHGDH或用抑制剂CBR-5884抑制PHGDH活性,以及限制外源性丝氨酸和甘氨酸的摄取,均可以增强IFN-β介导的体内外抗病毒先天免疫。此外,有意思的是,IFN-β也可以部分抑制PHGDH的表达及丝氨酸的摄取。对丝氨酸代谢相关代谢物进行检测,发现只有外源性加入S-腺苷甲硫氨酸(SAM)可以抑制由丝氨酸代谢缺乏引起的IFN-β表达增加。SAM可由丝氨酸经一碳代谢产生,其作为甲基供体可以调控基因组蛋白的甲基化,进而调节不同功能基因的表达。

  机制研究发现,病毒感染或丝氨酸代谢缺乏通过抑制SAM依赖的H3K27me3启动子位置的富集,增加了V-ATPase相关基因ATP6V0d2的表达。ATP6V0d2参与调节多种生物过程,包括蛋白降解、促进甲型流感病毒融合及减少细菌感染等,但其在抗病毒免疫中的作用尚不清楚。YAP可以通过抑制IRF3活化进而抑制抗病毒免疫,该研究发现胞内高水平的ATP6V0d2可以促进YAP的溶酶体降解,减轻YAP介导的TBK1-IRF3轴的阻滞,从而提高IFN-β的产生,增强宿主的抗病毒先天免疫。因此,该研究揭示了丝氨酸代谢基因PHGDH和关键代谢产物丝氨酸在抗病毒先天免疫中的作用,并提示调控丝氨酸代谢可以作为潜在的抗病毒感染的治疗策略。

  该研究得到国家自然科学基金、天津医科大学高层次人才引进资金、天津市自然科学基金的资助。此外,天津医科大学刘喆教授、李俊教授在课题开展过程中给予了大量帮助。

图注:丝氨酸代谢在抗病毒先天免疫中发挥的功能和作用机制