王玺课题组PNAS揭示组蛋白甲基化酶调控NK细胞发育和功能
发布时间:2016-01-18

我校基础医学院细胞生物学系王玺课题组最近报道了关于组蛋白甲基化酶Ezh2调控NK细胞发育和功能的研究,论文于2015年12月发表在Proceedings of the National Academy of Sciences,PNAS(2014年影响因子9.674,5年影响因子10.727),题目为Ezh2 regulates differentiation and function of natural killer cells through histone methyltransferase activity。我校为第一作者(尹洁)单位和共同通讯作者。
  NK细胞(Natural killer cells)是重要的天然免疫淋巴细胞,可以作为细胞毒性效应细胞和免疫调节细胞发挥抗病毒和抗肿瘤的重要功能。因此其数量和功能异常与肿瘤的发生和预后以及持续性病毒感染的发生均密切相关,近年来基于NK细胞的肿瘤免疫治疗临床试验已经在美国等多个国家开展。然而关于NK细胞的发育和功能精细调控机制尚有很多未知从而影响了临床效果。
  为了填补NK研究领域的空白,王玺课题组选择从表观遗传学的角度对NK细胞发育和功能进行系统和深入的研究,力图发现调控NK细胞发育和功能的关键因子,构建NK细胞的分子调控网络。 历时3年,首次发现EZH2通过其组蛋白甲基化酶活性调控NK细胞发育和功能并探索了其分子机制。
  在这篇文章中,研究人员发现组蛋白甲基化酶EZH2从小鼠造血干祖细胞中敲除后能显著促进NK细胞在体内和体外的分化进程。用特异性抑制EZH2甲基转移酶活性的小分子处理造血干祖细胞,也可以显著促进小鼠和人NK细胞在体外的发育进程。Microarray检测发现EZH2的缺失会上调一系列NK功能相关基因在NK前体细胞中的表达,其中最值得关注的是Klrk1基因。Klrk1基因编码一个重要的NK细胞活化受体NKG2D,与NK细胞识别和杀伤肿瘤细胞的能力密切相关。进一步实验证明EZH2是通过对Klrk1基因位点的H3K27me3修饰调控了NKG2D的转录表达,并且NKG2D是EZH2调控NK细胞发育的关键下游因子。鉴于NKG2D是NK细胞识别肿瘤细胞的重要活化受体,功能实验证明EZH2小分子抑制剂处理也能显著增强NK细胞杀伤肿瘤细胞的能力。
  此项研究首次揭示了EZH2在NK细胞发育和功能调控中的重要作用。由于EZH2的突变和异常表达也被认为是多种恶性癌症发生的原因和很有临床应用潜力的药物靶分子而倍受科研人员和工业界关注,这项研究及时地揭示EZH2抑制剂应用于临床治疗恶性肿瘤的同时会对免疫系统产生显著影响,同时也从一个提示提升基于NK细胞的肿瘤免疫治疗效果可以通过调节EZH2活性实现。
  本研究获得了科技部国家重点基础研究发展(973)计划和国家自然科学基金的经费资助。参与本项目研究的还包括哈佛大学的Harvey Cantor、Stuart Orkin以及厦门大学的邓贤明等多个课题组成员,充分显示了多个跨学科实验室优势互补、资源整合、协同创新的优势,也为以后更深入系统研究免疫系统的表观遗传调控以及临床应用奠定了良好的基础。
  
                 

 

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