尹海芳课题组Nature Communications、Hepatology助力基因和免疫治疗
发布时间:2016-04-15

 

天津医科大学基础医学研究中心、基础医学院细胞生物系尹海芳教授课题组最近报道了关于己糖作为小分子药物运输辅助剂,促进反义寡核苷酸药物在杜兴肌肉萎缩症小鼠模型上的系统运输,为反义寡核苷酸介导外显子跳读疗法的临床转化提供一种更安全、高效的运输辅剂,相关研究成果于2016年3月11日发表在《Nature Communications》(2014年影响因子11.470, 5年影响因子11.904),题目为“Hexose enhances oligonucleotide delivery and exon skipping in dystrophin-deficient mdx mice”。同年3月17日,尹海芳教授课题组在《Hepatology》(2014年影响因子11.055,5年影响因子12.054),发表了题目为“Tumor-derived?exosomes?elicit tumor suppression in murine hepatocellular carcinoma models and human in vitro”的研究论文,助力肝癌的免疫治疗。两篇论文的第一作者均为我校在读博士研究生,分别为韩刚和饶全。
  杜兴肌肉萎缩症(Duchenne Muscular Dystrophy- DMD)是一种致死性X染色体连锁遗传的神经肌肉失调症。到目前为止,临床上暂无有效的治疗方法。尽管反义寡核苷酸介导外显子跳读疗法在临床前和前期临床试验中彰显其应用潜力,但最近的临床试验结果不尽人意,两种临床测试的药物均未达到FDA的要求,究其原因是系统功效低,限制其临床应用。因此,研发安全、高效的运输辅助剂,对反义寡核苷酸介导外显子跳读疗法的临床转化至关重要。
  尹海芳教授课题组针对反义寡核苷酸系统运输效率低的问题展开研究,在mdx小鼠(DMD 疾病模型)上,首次发现己糖可以显著提高反义寡核苷酸介导外显子跳读活性,特别是葡萄糖和果糖制剂(GF),高效促进反义寡核苷酸在肌肉中的摄取和运输,从而促进dystrophin蛋白恢复表达。研究人员通过大量的研究证实:DMD肌肉表现为能量缺陷型,GF是通过补充能量从而增强反义寡核苷酸的活性。进一步试验阐明了GF促进反义寡核苷酸药物运输的作用机制。这一研究成果将极大助力反义寡核苷酸介导外显子跳读疗法的临床转化。
  另外,针对肝癌这一威胁人类健康的重大疾病,尹海芳教授课题组首次提出利用肝癌细胞来源的exosome(TEXs)作为抗原的新型生物纳米运输载体,通过对小鼠皮下、原位肝癌模型及肝癌病人细胞中的系统研究证明:TEXs可作为高效的肝癌抗原载体,负载TEXs的树突状细胞(Dendritic Cell-DC)可高效介导肝癌特异性肿瘤免疫,改善肝癌肿瘤免疫抑制性微环境,延长荷瘤小鼠生存期。值得一提的是,负载肝癌TEXs的DC不但促进了肝癌特异性杀伤,对胰腺癌细胞也产生明显交叉保护作用。该研究首次证明了肝癌TEXs可作为有效的肿瘤抗原载体,为肝癌及胰腺癌的免疫治疗提供了一个新思路。
  本研究获得了国家科技部重点基础研究计划(973)和国家自然科学基金项目的经费资助。

 

(基础研究中心 科技处)

 

论文链接:

1、Hexose enhances oligonucleotide delivery and exon skipping in dystrophin-deficient mdx mice.pdf

2、Tumor-derived exosomes elicit tumor suppression in murine hepatocellular carcinoma models and human in vitro.pdf