徐靖源教授课题组《Journal of Medicinal Chemistry》报道了一类由奥沙利铂与5-氟尿嘧啶组合的新型抗肿瘤双前药体系
发布时间: 2019-05-14 浏览次数: 1616

 天津医科大学药学院徐靖源教授课题组最近研发了一类顺铂/奥沙利铂与5-氟尿嘧啶组合的新型抗肿瘤双前药化合物,相关研究成果于20194月发表在《Journal of Medicinal Chemistry》(2017年影响因子6.253,药物化学顶级期刊),题目为“Fuplatin: an Efficient and Low-toxic Dual-prodrug”。我校在读博士研究生张然为该论文第一作者。

顺铂、奥沙利铂及5-氟尿嘧啶作为FDA批准的化疗药物已广泛用于临床多种恶性肿瘤的治疗。然而,铂(II)药及5-氟尿嘧啶严重的毒副作用及其耐药性限制了其临床使用。尽管二者联合使用取得一定的疗效,但各自的毒副作用依然存在。因此,本文针对药物耐药机制,创新性地将二者组装成基于胸苷酸合成酶抑制剂,同时靶点DNARNAPt(IV)双前药分子Fuplatin,即该类双前药分子既是5-氟尿嘧啶的前药,同时又是奥沙利铂(顺铂)的前药,在铂类抗肿瘤药物研究领域中首次提出“双前药”概念。与顺铂、奥沙利铂和5-氟尿嘧啶相比,该系列双前药不仅能明显的抑制肿瘤细胞增殖,同时对人正常肺纤维细胞的毒性较小,具有一定的选择性。代表性化合物14能显著抑制HCT-116细胞的侵袭与迁移、诱导DNA损伤与细胞凋亡;该类双前药的作用机制研究表明:Fuplatin 14周期阻滞主要发生在G2期与S期,且同时具有5-氟尿嘧啶上调TS蛋白表达和奥沙利铂下调p53表达的双重作用,与相同浓度的奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联合用药的作用结果一致,验证了“双前药”化合物设计的合理性。荷瘤小鼠实验结果表明:与奥沙利铂及奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶给药组相比,Fuplatin 14能明显抑制肿瘤生长,保持小鼠体重稳定;在肿瘤中的蓄积量比奥沙利铂或奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联合用药组均提高近6倍,但在肾脏中的积累量低于奥沙利铂或奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联合用药组,说明Fuplatin 14减缓了二价铂对肾脏的损伤,具有一定的靶向性。

徐靖源教授课题组多年来致力于抗肿瘤铂药改造及其分子机制研究,并在《Euro. J. Med. Chem.》、《Inorg. Chem. Front.》、《Dalton Trans.》等杂志发表一系列相关成果。
  该研究得到国家自然科学基金面上项目,天津市科委重点基金资助。

acs.jmedchem.9b00128 .pdf