天津医科大学药学院孔德新教授课题组近期在《J Exp Clin Cancer Res》（IF=11.161）发表题为“Hydroxychloroquine synergizes with the PI3K inhibitor BKM120 to exhibit antitumor efficacy independent of autophagy”的文章，报导了羟基氯喹以非自噬抑制途径与PI3K抑制剂BKM120发挥协同抗肿瘤作用。我校博士后彭鑫，博士生张少璐为该论文共同第一作者。

羟基氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ）是一种传统抗疟药。作为一种众所周知的自噬抑制剂，近年来在癌症研究和治疗领域也引起了人们的关注。基于其自噬抑制作用，与抗癌药物联合以增强后者抗癌效果的治疗策略已进入多项临床试验。在本文中，我们报导了HCQ通过一种独立于自噬的新型作用机制与PI3K抑制剂BKM120在多种类型的癌细胞中发挥协同抗肿瘤作用。研究发现，HCQ在体外和体内能够显著增强BKM120抑制癌细胞增殖和诱导凋亡的作用。但令人惊讶的是，其它自噬抑制剂Spautin-1, 3-MA和Baf A1等与BKM120联合使用均未显示类似作用，沉默自噬相关基因Atg5和Atg7同样不能重现该效果。即使在先天自噬缺陷的细胞中或者在自噬顺畅的细胞敲减Atg5后，HCQ和BKM120仍然可以协同抗癌，提示两者的协同作用与自噬无关。机制研究表明，HCQ可诱导活性氧的产生，并激活抗氧化分子NRF2，而BKM120通过抑制NRF2的表达减少活性氧的清除，导致细胞内DNA损伤加剧。此外，HCQ能够激活ATM增强细胞的同源重组修复能力，而BKM120可通过阻断ATM的磷酸化以及BRCA1/2和Rad51的表达进而抑制同源重组修复，造成DNA损伤的积累，最终导致细胞凋亡。本研究揭示了HCQ与PI3K抑制剂协同治疗癌症的新机制，并提示人们应关注HCQ作为自噬抑制剂用于癌症治疗时的“脱靶”效应。

孔德新教授课题组多年来致力于PI3K抑制剂等抗肿瘤分子靶向药物的联合用药研究，近年来在《J Exp Clin Cancer Res》（2021）、《Chem Eng J》（2021， 2020）、《Cell Death Dis》（2021，2020）等期刊发表一系列相关成果。
　　该研究得到国家自然科学基金国际合作研究项目、面上项目以及天津市新药创制科技重大专项等基金的资助。

图1. HCQ与PI3K抑制剂BKM120协同抗肿瘤机制