孔德新教授课题组近期在《Molecular Cancer》（IF=37.3）发表题为“A novel pan-PI3K inhibitor KTC1101 synergizes with anti-PD-1 therapy by targeting tumor suppression and immune activation”的文章，报道了团队自主研发的新型泛PI3K抑制剂KTC1101具有抑制肿瘤生长和激活肿瘤免疫的“一石二鸟”功效，KTC1101与抗PD-1疗法的联合应用，通过间歇给药策略显著增强了抗肿瘤免疫反应，为临床治疗提供了一种全新且极具潜力的策略。我校博士后彭鑫、博士生黄鑫以及以色列本古里安大学的Talal Ben Lulu为该论文的第一作者。通讯作者为孔德新教授、以色列本古里安大学的Moshe Elkabets教授以及我校张哲副教授。

该研究结合了基于体内外实验的RNA-Seq，CMap，JFCR39，Cibersort等多种组学分析技术及多种动物模型验证了KTC1101作为泛PI3K抑制剂的抗肿瘤效果。在药效及药代动力学方面，KTC1101表现出优于已上市现有泛PI3K抑制剂的显著优势。其机制在于，KTC1101一方面通过有效抑制肿瘤细胞PI3K信号通路，诱导细胞周期停滞和减缓细胞增殖信号的传导，直接抑制肿瘤生长；另一方面KTC1101能够选择性地抑制Treg细胞从而激活CD8+T细胞，同时可诱导肿瘤细胞分泌免疫调节因子如CCL5和CXCL10，并使肿瘤中树突状细胞的浸润增加，还可促进巨噬细胞从M2型向M1型的转变。基于这些发现开发的间歇给药策略最大化了KTC1101直接抑制肿瘤作用和增强免疫反应的双重效果，还显著减少了潜在副作用。将KTC1101的间歇给药与PD-1抗体联合应用显著提升了抗肿瘤效果，并有效延长了生存期。这一重大发现为抗肿瘤治疗提供了一种有潜力的新策略，并为其应用提供了坚实的科学依据。

该研究为孔德新教授课题组在PI3K抑制剂研发领域深耕多年的部分成果，得到了国家自然科学基金国际合作研究项目、面上项目、青年项目，中国博士后基金面上项目以及天津市新药创制科技重大专项等基金的支持。